Em 1913, separada, iniciou sua carreira artística, trabalhando no atelier de William Zadig, enquanto estudava desenho e pintura com mestres europeus.
Em 1920 viajou com a filha a Paris, para estudar na Académie Julien e no atelier de Emile Renard. Ali conviveu com artistas do salão Officiel des Artists Français e teve contato com a vanguarda do momento, em reuniões promovidas pelo poeta Blaise Cendrars.
Permaneceu em Paris por dois anos, onde pintou seus primeiros quadros importantes, regressando a São Paulo em junho de 1922 para incluir-se no chamado Grupo dos Cinco, criado por Oswald de Andrade, quando sua pintura modificou-se consideravelmente e seu olhar se voltou para as linguagens da arte moderna e os temas que refletiam uma identidade brasileira.
No final de 1922, voltou a Paris e, no ano seguinte, frequentou os ateliês dos grandes mestres cubistas André Lhote, Albert Gleizes e Fernand Léger. Em 1923, acompanhada por Oswald de Andrade e por Blaise Cendrars, voltou ao Brasil para iniciar um estudo exploratório da cultura popular, como o carnaval, que inspirou, em 1924, nas obras Carnaval em Madureira e Morro da Favela. No mesmo ano viajaram pelas cidades históricas de Minas Gerais, quando Tarsila começou a pintar uma mistura entre a arte ingênua local e o cubismo, que havia absorvido de Léger.
A vida de Tarsila e Oswald dividiu-se entre o fascínio europeu e as raízes brasileiras. Casados em 1926, passaram a residir em São Paulo, onde Tarsila continuou com cores e tramas urbanas que aos poucos foram dando passagem aos desenhos exuberantes da série antropofágica. O modelo modernista europeu de pré-guerra foi transformado na fase Pau-brasil, com elementos puramente brasileiros.
Em 1928 seu estilo tornou-se mais complexo e iniciou um período mais criativo: o da antropofagia, mobilizada pelo Manifesto Antropófago de Oswald de Andrade. O princípio central da antropofagia era que os artistas brasileiros deveriam devorar influências estrangeiras, digeri-las cuidadosamente e convertê-las em algo novo.
A primeira pintura antropofágica de Tarsila, oferecida a Oswald de Andrade como presente de aniversário, em janeiro de 1928, foi o Abaporu, palavra que, em tupi-guarani, significa “homem que come”. A pintura representa uma figura monstruosa, com uma pequena cabeça e mãos e pés enormes, descansando no solo para simbolizar um contato íntimo com a terra. O sol brilha no céu e o marco da paisagem se reduz a um cacto gigantesco.
Tarsila combina, na obra, a influência das pinturas de mulheres reclinadas de Léger com o surrealismo, fundado havia pouco, em 1924. A tendência a combinar estilos europeus aparentemente incompatíveis foi típica do modernismo e as pinturas antropofágicas são um exemplo claro. Tarsila submerge nas imagens de seu inconsciente, originadas em sonhos, histórias de fantasmas, lendas e superstições ouvidas na infância. Surgem, assim, pinturas e desenhos habitados por seres fantásticos e vegetação exuberante, claramente surrealistas.
As pinturas A negra (1923), Abaporu (1928) e Antropofagia (1929) formam o trio mais célebre de sua produção e representam o momento mais alto do modernismo brasileiro da década de vinte.
Tarsila utilizou os ensinamentos construtivistas do cubismo, do fauvismo e do surrealismo para compreender o Brasil e realizar uma grande descoberta e uma revelação estética de sua exuberância, de sua beleza e de sua gente. Além de um colorido particular, aplicou um grande sentido geométrico em figuras humanas e vegetação, com planos espaciais e um clima tropical que a aproximaram do cubismo.
O Abaporu é o símbolo das artes plásticas brasileiras, assim com Tarsila é uma figura essencial da história da cultura brasileira. Jamais abandonou suas raízes, somando-as a vivências oníricas em figuras fantásticas, que se inserem em paisagens profusas, próximas do surrealismo.
Em 1929 separou-se de Oswald de Andrade, perdeu sua fazenda e muito dinheiro. Graças à amizade com Júlio Prestes, empregou-se na Pinacoteca do Estado. Sua desolação refletiu-se em Composição. Quando Prestes foi destituído, ficou sem trabalho e vendeu suas pinturas para sobreviver e para viajar para a União Soviética acompanhada do novo marido, Osório César.
Durante este período, marcado por ideias políticas e sociais de esquerda, chegou a ser presa por um mês. A intensidade de sua vida, porém, não se deteve: recuperou sua fazenda e se dedicou a pintar freneticamente e a realizar diversas exposições. Nos anos quarenta acentuou seus perfis fantásticos, mas com cores mais tênues, como em Terra, de 1943.
Participou de bienais e exposições na Europa e no Brasil e sua arte transitou por diversos períodos, mas com a constante da vanguarda europeia, mesclada a uma raiz essencialmente brasileira.
Tarsila faleceu em 17 de janeiro de 1973.