Em 1959 foi contratada pela Rádio Gaúcha e no ano seguinte viajou para o Rio de Janeiro, onde gravou seu primeiro disco, Viva a Brotolândia.
O segundo disco, com Jair Rodrigues, Dois na bossa, atingiu o recorde de vendas.
Em 1964 passou a trabalhar para as cadeias de televisão, em programas como Noites de Gala, produzido e exibido pela TV Rio. Entre 1965 e 1967, com Jair Rodrigues, participou do programa O fino da bossa, da TV Record, onde realizou uma série de inovadoras e inesquecíveis improvisações com seus convidados.
No final dos anos sessenta e início dos anos setenta, ajudou a popularizar o trabalho do movimento Tropicália, gravando canções de músicos como Gilberto Gil.
No decorrer dos anos setenta gravou uma série de discos, dentre os quais se destaca o álbum Elis & Tom, juntamente com Tom Jobim, celebrando seu décimo aniversário com a companhia discográfica Phillips. A colaboração entre Elis e Tom Jobim converteu-se em um dos melhores discos de bossa nova de todos os tempos.
Durante a carreira, gravou composições de nomes como Milton Nascimento, Gilberto Gil, Tom Jobim, João Bosco, Chico Buarque, Vinícius de Moraes, Edu Lobo, dentre outros grandes nomes. Foi responsável pelo lançamento de compositores como Renato Teixeira, Raimundo Fagner, Ivan Lins, Belchior, Zé Rodrix e Tavito, e de artistas em início de carreira, como Tetê Espíndola e o Duofel.
Também gravou célebres composições de Atahualpa Yupanqui e Violeta Parra, tornando a música latino-americana conhecida e admirada pelo público brasileiro.
Mulher ambiciosa e de forte caráter, mergulhou fundo em um trabalho de forte teor emocional, preocupando-se especialmente em cantar a realidade social, cultural e política dos tempos da ditadura militar.
Sua popularidade a manteve longe da prisão, mas chegou a ser obrigada pelas autoridades militares a cantar o hino nacional em um estádio, durante o ato de promoção das Olimpíadas do Exército. Isso despertou a ira da esquerda na época e Henfil chegou a publicar no Cemitério dos Mortos Vivos do Pasquim um cartoon no qual a cantora ia aos poucos se transformando até compor a imagem de Maurice Chevalier cantando diante de uma tropa de soldados nazistas, enquanto estes lhe faziam uma saudação militar. Essa imagem indignou profundamente a Elis Regina.
Sobre a sua morte trágica, por suicídio ou acidente, paira a suspeita de que foi causada pelos esquadrões da morte, pois foram divulgadas noticias de que Elis Regina fora assassinada a mando da ditadura, já que o laudo oficial da autópsia demorou a ser divulgado pela imprensa, o que fez surgir diversas especulações.
Considerada por muitos, e com propriedade, a voz feminina do Brasil, teve uma vida agitada, um caráter impetuoso, temperamental, ambicioso e difícil. Porém, acima de tudo, sua voz possuía uma intensidade inigualável, sendo sem dúvida um grande ícone da música popular brasileira.
Sobre ela também disse Caetano Veloso que era “presunçosa, vulgar e cheia de talento” e é possível que tivesse razão, mas a sua voz e sua habilidade como intérprete a colocam em um patamar acima de qualquer dúvida e de qualquer crítica.
Sua vida pessoal não acompanhou o sucesso da carreira artística. Seu estado de ânimo constantemente oscilava entre momentos de euforia e de profunda depressão. Seu ego cresceu consideravelmente com o sucesso, mas continuou sempre a ser insegura, de cultura limitada e de uma timidez inata. Essa personalidade lhe rendeu muitos amigos e alguns inimigos e também lhe proporcionou oportunidades para aprender o necessário para desenvolver seu enorme talento.
Sobre Elis e suas canções manifestou Toquinho: “Era um som que alegrava o coração. Que fazia a gente não duvidar de Deus. Era a voz de uma mulher que a canção fez imortal. O mais perto do cristal e da perfeição. Mas a vida se apressou e assim tão cedo então, calou sua voz. Hoje ela não canta mais pra nós. Não vamos mais vibrar com novas emoções. Seu canto só em antigas gravações, num rádio ou no som de um bar, num disco em algum lugar, pra gente lembrar feliz. Que saudade, Elis”.
Duas semanas antes de morrer, Elis afirmara, com expressão solene: “Eu sou Elis Regina Carvalho Costa, a mulher que poucas pessoas vão morrer conhecendo”.
O legado artístico de mais de trinta discos e enorme profundidade emocional de Elis Regina marcaram diversas gerações de cantoras e de fãs e a sua voz permanece como a grande voz da música popular brasileira, que não encontrou precedentes e possivelmente não terá sucessores.
No vídeo abaixo, a antológica interpretação de Atrás da Porta, de Chico Buarque, em uma cena do DVD "Grandes Nomes".